Desain Senyawa Derivat Halofuginon Terhadap Enzim Prolil-tRNA Sintetase Plasmodium falciparum Secara In Silico

Yuniarta, Tegar Achsendo and Gonsalez, Fransisco Chandra and Azis, Arif Maulana and Kesuma, Dini (2024) Desain Senyawa Derivat Halofuginon Terhadap Enzim Prolil-tRNA Sintetase Plasmodium falciparum Secara In Silico. Pharmacoscript, 7 (2). pp. 331-345. ISSN 2622-4941

PDF Dini Kesuma_DESAIN SENYAWA DERIVAT HALOFUGINON.pdf Download (903kB)

Abstract

Malaria adalah salah satu penyakit infeksi yang memiliki tingkat kematian cukup tinggi. Penyakit ini disebabkan oleh parasit Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina. Sejak tahun 2004 obat pilihan utama untuk malaria adalah obat kombinasi artemisinin (ACT). Salah satu obat yang dapat dikembangkan sebagai calon obat antimalaria saat ini yaitu halofuginon dan turunannya. Halofuginon bekerja dengan metode inhibisi enzim prolil-tRNA sintetase pada Plasmodium falciparum (PfPRS). Penelitian ini bertujuan untuk mengoptimasi struktur senyawa halofuginon untuk mendapatkan senyawa baru yang poten dan tidak toksik. Tahapan modifikasi senyawa dilakukan dengan bantuan webserver ADMETopt untuk memperoleh beberapa rekomendasi senyawa derivat. Senyawa turunan ini kemudian disikrining menggunakan webserver SwissADME dengan melihat parameter absorbsi serta deteksi gugus fungsi PAINS dan toksikofor. Senyawa yang memenuhi kriteria dilakukan molecular docking untuk mendapatkan nilai binding energy dan untuk mengetahui interaksi ikatannya dengan residu asam amino enzim PRS. Hasil penelitian ini diperoleh 2 senyawa: 8‐[3 (7‐bromo‐6‐kloro‐4‐okso‐3,4‐dihidrokuinazolin‐3‐il)‐2‐oksopropil]‐7‐hidroksi‐3,4‐dihidro‐2H 1,3‐benzoksazin‐2,4‐dion dan 3‐(3‐{2‐amino‐5‐okso‐5H,6H‐imidazo[4,5‐d]azepin‐4‐il}‐2 oksopropil)‐7‐bromo‐6‐kloro‐3,4‐dihidrokuinazolin‐4‐on. Kedua senyawa ini memiliki nilai energi interaksi sebesar -10,79 kkal/mol dan -10,19 kkal/mol yang mendekati nilai dari halofuginon sebesar -10,98 kkal/mol. Selanjutnya perlu dilakukan verifikasi dengan melakukan uji in vitro terhadap enzim PRS dan parasit Plasmodium falciparum, serta uji toksisitas agar didapat turunan febrifugin yang poten dan non-toksik. Malaria is one of the infectious diseases with a relatively high mortality rate. It is caused by the Plasmodium parasite, transmitted through the bite of the female Anopheles mosquito. Since 2004, the primary treatment for malaria has been artemisinin-based combination therapy (ACT). Currently, one of the potential candidates for antimalarial drug development is halofuginone and its derivatives. Halofuginone functions by inhibiting the enzyme prolyl-tRNA synthetase in Plasmodium falciparum (PfPRS). This study aims to optimize the structure of halofuginone to obtain new, potent, and non-toxic compounds. The modification of compounds was conducted using the ADMETopt web server to obtain several derivative compound recommendations. These derivatives were then screened using the SwissADME web server by examining absorption parameters and detecting PAINS and toxicophore functional groups. Compounds that met the criteria were subjected to molecular docking to determine their binding energy and to analyze their interactions with the amino acid residues of the PRS enzyme. The results of this study identified two compounds: 8-[3-(7-bromo-6-chloro-4-oxo-3,4 dihydroquinazolin-3-yl)-2-oxopropyl]-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-2,4-dione and 3-(3-{2-amino-5-oxo-5H,6H-imidazo[4,5-d]azepin-4-yl}-2-oxopropyl)-7-bromo-6-chloro-3,4 dihydroquinazolin-4-one. These two compounds exhibited interaction energies of -10.79 kcal/mol and -10.19 kcal/mol, respectively, which are close to the interaction energy of halofuginone at -10.98 kcal/mol. Further verification through in vitro testing on PRS enzyme and Plasmodium falciparum, as well as toxicity tests, are necessary to obtain potent and non toxic febrifugin derivatives.

Item Type:	Article
Uncontrolled Keywords:	Antimalarial, Halofuginone, Lead optimization, Prolyl-tRNA Synthetase
Subjects:	Q Science > QD Chemistry
Divisions:	Faculty of Pharmacy > Department of Pharmacy
Depositing User:	TEGAR ACHSENDO YUNIARTA
Date Deposited:	13 Aug 2024 03:35
Last Modified:	07 Oct 2024 08:57
URI:	http://repository.ubaya.ac.id/id/eprint/46877

Actions (login required)

View Item